Skuteczne leczenie najcięższej postaci rdzeniowego zaniku mięśni

Nowe dane, uzyskane w ciągu pięciu lat obserwacji, potwierdzają długoterminową, dużą skuteczność leku doustnego (risdiplamu) w leczeniu dzieci z najcięższą postacią rdzeniowego zaniku mięśni. To dane z badania klinicznego FIREFISH, które były przedstawiane podczas tegorocznego kongresu Cure SMA, przez prof. dr hab. n. med. Marię Mazurkiewicz-Bełdzińską z Kliniki Neurologii Rozwojowej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, przewodniczącą Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych.

Pani Profesor, podczas tegorocznego, odbywającego się w czerwcu kongresu Cure SMA, prezentowała Pani nowe wyniki uzyskane po 5 latach obserwacji pacjentów uczestniczących w badaniu klinicznym FIREFISH. Na czym polegało to badanie, jacy pacjenci w nim uczestniczyli?

Badanie kliniczne FIREFISH było tzw. badaniem rejestracyjnym, co oznacza, że na podstawie uzyskanych w nim pozytywnych wyników Europejska Agencja Leków (EMA) dopuściła do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni lek doustny – risdiplam. Do udziału w tym badaniu były kwalifikowane niemowlęta, które w chwili włączenia do próby klinicznej były pomiędzy 1. a 7. miesiącem życia. Wszystkie te dzieci miały mutację w genie SMN1 i tylko dwie kopie genu SMN2, co oznacza potwierdzoną badaniem genetycznym najcięższą postać rdzeniowego zaniku mięśni. U takich pacjentów proces obumierania motoneuronów jest gwałtowny i zaczyna się albo zaraz po urodzeniu albo nawet w okresie prenatalnym. Dlatego objawy choroby uwidaczniają się już w pierwszym półroczu życia. Historycznie, w naturalnym przebiegu choroby, czyli bez podania leczenia, te dzieci nigdy samodzielnie nie siedziały, 90% z nich wymagało przed ukończeniem pierwszego roku życia wsparcia respiratorowego oraz wsparcia żywieniowego, a wiele z nich umierało w ciągu pierwszych dwóch lat życia z powodu dużego osłabienia mięśni oddechowych i powikłań związanych z ciężkimi infekcjami płuc.

Jaki najistotniejszy sukces udało się osiągnąć w badaniu FIREFISH?

Z perspektywy neurologa dziecięcego obserwującego SMA od lat, największym przełomem było to, że po 5 latach leczenia risdiplamem 91% dzieci z typem 1 SMA nadal żyło, a 81 proc. nie musiało korzystać ze stałej wentylacji wspomagającej oddychanie. Historycznie, u nieleczonych niemowląt z SMA i tylko dwiema kopiami genu SMN2, mediana wieku do osiągnięcia zgonu lub stałej wentylacji wynosiła tylko 10,5 miesiąca.

Co jeszcze udało się wykazać podczas 5-letniej obserwacji dzieci uczestniczących w badaniu FIREFISH?

Badanie FIREFISH było badaniem jednoramiennym, co oznaczało, że wszystkie uczestniczące w nim dzieci otrzymywały leczenie risdiplamem. W pięcioletniej obserwacji uczestniczyło 49 dzieci: średni wiek, w którym pojawiły się u nich objawy SMA to 1,5 miesiąca, a średni wiek, w którym rozpoczęto leczenie to 5,5 miesiąca. Nie były to zatem dzieci, u których wykryto SMA w badaniu przesiewowym, jeszcze przed rozwinięciem objawów, jak ma to miejsce obecnie, ale były to  dzieci z objawami choroby, i to w najcięższej jej postaci. Skuteczność leku była mierzona za pomocą kilku parametrów i wyników uzyskiwanych w skalach funkcjonalnych. Jednym z tych parametrów był odsetek niemowląt, które potrafiły siedzieć samodzielnie, bez wsparcia. Zdolność samodzielnego siedzenia jest niezwykle istotnym kamieniem milowym w rozwoju ruchowym dzieci wcześniej nieosiągalnym dla tej grupy chorych. Okazało się, że po 24 miesiącach przyjmowania risdiplamu osiągnęło go 53 proc. pacjentów, a po kolejnych 3 latach – 59 proc. dzieci. To nigdy nie zdarzyłoby się w naturalnym przebiegu choroby, bez zastosowania leczenia. Ponadto po 60 miesiącach otrzymywania risdiplamu 69 proc. dzieci kontrolowało i utrzymywało głowę, 50 proc. umiało się samodzielnie przekręcić z boku na bok, 7 proc. dzieci potrafiło samodzielnie stać bez podparcia, a 10 proc. osiągnęło nawet zdolność chodzenia przy wsparciu, co jest kompletnie nieosiągalne dla nieleczonych dzieci z najcięższą postacią SMA. Co istotne, podczas 5 lat trwania leczenia risdiplamem obserwowano postępującą poprawę w zakresie funkcji motorycznych.

Pięcioletnia obserwacja wykazała skuteczność risdiplamu nie tylko w odniesieniu do funkcji motorycznych, ale także tzw. funkcji opuszkowych. Funkcje opuszkowe to funkcje, za które odpowiada rdzeń przedłużony i odchodzące od niego nerwy opuszkowe. Są nimi oddychanie, przełykanie czy mówienie. Jak pokazują wyniki badania klinicznego FIREFISH, po 5 latach leczenia risdiplamem 96 proc. dzieci utrzymywało zdolność do samodzielnego połykania. To nie byłoby możliwe w naturalnym przebiegu tej choroby. Lepsza kontrola funkcji opuszkowych (czyli np. połykania) to większe bezpieczeństwo w trakcie przyjmowania płynów czy pokarmów. Aż 91 proc. dzieci uczestniczących w badaniu FIREFISH było po 5 latach karmionych doustnie, a 80 proc. – wyłącznie doustnie.

Innym, ważnym parametrem ocenianym w badaniu FIREFISH była liczba hospitalizacji. W naturalnym przebiegu SMA często dochodzi do ciężkich infekcji, m.in. zapalenia płuc, i dzieci bardzo dużo czasu spędzają w szpitalu. Liczba hospitalizacji u nieleczonych dzieci z najcięższą postacią SMA wynosi 4-8 na rok. Badanie FIREFISH pokazało, że dzięki leczeniu risdiplamem, liczba hospitalizacji spadła ponad dwukrotnie – z 1,24 pacjento-rok w 12. miesiącu terapii doustnej do 0,55 pacjento-rok w 60. miesiącu leczenia- czyli obrazowo to ujmując – średnio 1 hospitalizacja na 2 lata. Natomiast co piątek dziecko w ogole nie wymagało hospitalizacji przez ten okres.

Jaki jest profil bezpieczeństwa terapii risdiplamem?

W ciągu pięciu lat trwania badania klinicznego FIREFISH, nie odnotowano zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, które doprowadziłyby do przerwania leczenia lub wycofania się z badania. Co niezwykle ważne, częstość zdarzeń niepożądanych zmniejszyła się o 66 proc., jeśli porównano okres pierwszych 12 miesięcy leczenia z okresem między 48. a 60. miesiącem leczenia, co świadczy o tym, że leczenie pozwoliło na lepszą kontrolę objawów SMA.

Wśród dzieci, które uczestniczyły w badaniu klinicznym FIREFISH są Zosia i Zuzia z Polski. To ich historie były równiez zaprezentowane podczas kongresu CureSMA. Jaki jest dzisiaj stan funkcjonalny i samodzielność dziewczynek?

Zosia jako niemowlę była bardzo wiotka, nie kontrolowała głowy, nie poruszała nóżkami, a ruchy jej rąk były bardzo ograniczone. Do badania klinicznego i leczenia risdiplamem została zakwalifikowana w wieku czterech miesięcy. Dziś Zosia na skończone 5 lat i potrafi sama usiąść, czworakować, w ortezach stać, stawiać samodzielne kroki, a nawet tańczyć. Jest szczęśliwym, wesołym przedszkolakiem. Leczenie nie tylko uratowało jej życie, ale też poprawiło jego komfort i dało Zosi ogromną szansę na samodzielność. Podobnie jest w przypadku Zuzi, która bardzo mocno poprawia się w rozwoju ruchowym, a rokowania co do jej samodzielności i niezależnego życia są bardzo pomyślne. Dlatego leczenie SMA z zastosowaniem leku doustnego należy uznać u tych pacjentek, tak jak i u wszystkich innych uczestników badania FIREFISH za niebywały sukces.