ASMD – choroba rzadka, o której nikt wcześniej nie słyszał

ASMD (niedobór kwaśnej sfingomielinazy) – ultrarzadka, wielonarządowa i postępująca choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Nieleczona może stanowić zagrożenie życia i zdrowia, zarówno dzieci, jak i dorosłych.

ASMD (niedobór kwaśnej sfingomielinazy, ang. acid sphingomyelinase deficiency) to ultrarzadka i postępująca choroba genetyczna, należąca do grupy lizosomalnych chorób spichrzeniowych, która występuje zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Charakteryzuje się niedoborem lub brakiem enzymu rozkładającego sfingomielinę (składnik osłonki mielinowej i błon komórkowych) powodując spichrzanie lipidów (sfingomieliny) w lizosomach komórek, co prowadzi do wielonarządowych uszkodzeń w organizmie. 5

Wyróżnia się trzy typy (postaci kliniczne) ASMD.

• Typ A, zaczyna się w niemowlęctwie – postać nerwowo-trzewna.
• Typ B, obserwowany w zróżnicowanym wieku, tj. od niemowlęctwa do dorosłości – postać przewlekła, trzewna.
• Typ A/B, stanowi fenotyp pośredni, który wyróżnia się późniejszym wystąpieniem objawów i wolniejszą progresją zajęcia ośrodkowego układu nerwowego niż w typie niemowlęcym.

Typ jakich mało – niedobór kwaśnej sfingomielinazy

ASMD jest ultrarzadką chorobą występującą z szacunkową częstością ok. 0.4-0.6 na 100 000 żywych urodzeń. Jej rozpowszechnienie jest znacznie rzadsze niż chorób, dla których leczenie jest obecnie refundowane. 

- ASMD występuje ok. 50 razy rzadziej niż SMA, 48 razy rzadziej niż mukowiscydoza, 5 razy rzadziej niż choroba Gauchera, 3 razy rzadziej niż hiperoksaluria pierwotna i 2,5 razy rzadziej niż porfiria wątrobowa. Mówimy o naprawdę małej grupie pacjentów. Szacuje się, że obecnie w Polsce zdiagnozowanych jest ok. 25 chorych, przy czym niezwłocznego wdrożenia leczenia wymaga kilkunastu – nie można o tych pacjentach zapominać. Szczególnie w sytuacji, kiedy możemy ich faktycznie leczyć, nie tylko objawowo – podkreśla dr hab. Patryk Lipiński, specjalista pediatra, ekspert ds. chorób lizosomalnych.

Niedobór sfingomielinazy jest chorobą wielonarządową. Z powodu niedoboru enzymu rozkładającego substancje tłuszczowe, w komórkach spichrzają się lipidy (sfingomielina), które w konsekwencji powodują uszkodzenia wielu narządów wewnętrznych.

-  Najczęstszym objawem ASMD, dotykającym ponad 90% chorych, jest splenomegalia, czyli powiększenie śledziony, w większości przypadków towarzyszy mu również powiększenie wątroby (70% przypadków), które prowadzą do zaburzeń funkcji tych narządów miąższowych. Może pojawić się nietypowy ból brzucha, biegunki, zmiany osteolityczne oraz osteopenia. U ok. 80% chorych na ASMD, dochodzi do manifestacji objawów ze strony układu oddechowego, spowodowanych nagromadzeniem sfingomieliny w przegrodach pęcherzyków płucnych oraz ścianie oskrzeli, co powoduje zmniejszenie pojemności płuc i efektywności wentylacji. Procesy te prowadzą do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów z ASMD – wyjaśnia prof. Beata Kieć-Wilk, kierownik Pracowni Rzadkich Chorób Metabolicznych UJCM, Krakowski Szpital Specjalistyczny im św. Jana Pawła II. 

- W wyniku wtórnej do hiperpleanizmu, często występującej małopłytkowości u pacjentów pojawia się skłonność do siniaczenia i krwawień, a wysokie stężenie nierozłożonych lipidów i aterogenny profil lipidowy prowadzi do miażdżycy, powikłań sercowo naczyniowych oraz udarów. ASMD jest chorobą trudną do diagnozowania, ponieważ wymienione objawy nie muszą występować u pacjenta jednoczasowo, a na dodatek narastają wraz z upływem czasu – dodaje ekspertka ds. wrodzonych wad metabolizmu u dorosłych.

Odyseja diagnostyczna – typowa ścieżka w chorobach rzadkich

Charakterystyczne objawy ASMD, czyli powiększenie objętości śledziony i/lub wątroby bardzo często nie powodują na początku żadnych dolegliwości, przez co mogą być niewystarczająco wyraźne, aby wzbudzić podejrzenie lekarza.

- Do diagnostyki wszystkich wrodzonych chorób metabolicznych, w tym ASMD, trzeba podejść holistycznie – analizując obraz kliniczny w kontekście wyników badań dodatkowych. Powiększona wątroba i/lub śledziona najprawdopodobniej spowoduje, że lekarz pierwszego kontaktu czy pediatra, do którego zgłasza się pacjent, skieruje go w pierwszej kolejności do gastrologa lub hepatologa w celu diagnostyki hepatosplenomegalii. Wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych u pacjenta z ASMD - morfologii krwi obwodowej – pozwoli na stwierdzenie małopłytkowości (najczęściej), co sprawi, że pacjent zostanie odesłany do hematologa. Stwierdzenie podwyższonej aktywności aminotransferaz (tzw. prób wątrobowych) w korelacji z powiększeniem wątroby i/lub śledziony może sugerować pierwotną chorobę wątroby, a to również opóźnia diagnostykę w kierunku ASMD – wyjaśnia dr hab. Patryk Lipiński.

- Wymogiem postawienia rozpoznania ASMD jest wykazanie niskiej aktywności enzymu sfingomielinazy kwasowej, które może być poszerzone o molekularne badanie genetyczne mutacji w genie SMPD1. Bardzo wygodnym rozwiązaniem i wartym zarekomendowania, w praktyce klinicznej, ASMD jest tzw. test suchej kropli krwi (DBS). Małoinwazyjne badanie polegające na nakłuciu opuszka palca pacjenta lub pięty niemowlaka i naniesieniu krwi na nośnik w postaci specjalnej bibuły. Pobranie materiału biologicznego w tak komfortowy sposób, umożliwia przeprowadzenie testu analizy aktywności enzymu ASM. Test suchej kropli krwi można wykonać zarówno u dorosłych, jak i dzieci i jest to często pierwszy, wysoce skuteczny i nierzadko decydujący krok w diagnozie chorób genetycznych, w tym rzadkich schorzeń metabolicznych – tłumaczy Pani Profesor Beata Kieć-Wilk.

Strach i niepewność

- Komórki tłuszczowe, których nasz synek nie metabolizuje, gromadzą się między innymi w komórkach płuc, komórkach układu nerwowego, komórkach wątroby i powodują ich powolne obumieranie. Po pierwsze nikt nie wie, jak szybko nastąpi ten proces spichrzenia, a po drugie czy powiększony organ będzie chorował, czy po prostu tylko będzie powiększony. Dla nas każdy dzień to strach o to czy w trakcie zabawy ktoś go nie uderzy albo czy się nie przewróci i nie dojdzie do katastrofy. Nasz syn nie może tak zwyczajnie wyjść na podwórko biegać z rówieśnikami, grać w piłkę np. stojąc na bramce, ponieważ każde uderzenie w brzuch może grozić tym, że dojdzie do pęknięcia powiększonego organu. On ma mniej więcej 2 razy powiększoną śledzionę. Mimo, że ma 6 lat to nie potrafię sobie wyobrazić sytuacji, kiedy mnie z nim nie ma na podwórku. Boimy się nawet zostawić go z kimś, kto go nie zna. A osoby, które go znają, boją się z nim zostać, ponieważ wiedzą, że na przykład nagle może dojść do jakiegoś krwotoku – tłumaczy Andrzej Kępczyński założyciel Stowarzyszenia Chorych na ASMD i Ich Rodzin oraz tata chłopca chorego na ASMD. 

- Nigdy też nie wiemy czy któregoś dnia nie pojawią się również inne objawy tej choroby, o których jeszcze nikt nie słyszał. Dla mnie świadomość, że moje dziecko może mnie nie przeżyć, jest najgorszym, co mogłoby mi się wydarzyć. Chcielibyśmy z żoną, żeby nasz syn skończył szkołę średnią, żeby był w tym wieku, kiedy może iść na studia, założyć swoją rodzinę. Bez dostępu do terapii działającej przyczynowo nie będzie to możliwe – przyznaje Pan Andrzej Kępczyński.

- W tej chwili ASMD traktowana jest jako choroba obserwowana – leczenie polega na obserwowaniu objawów i ewentualnie unikaniu powikłań. Nie ma czegoś takiego jak dostępne i skuteczne leczenie, mimo że wiemy, że ono istnieje, tylko nie jest ono refundowane w Polsce. Chodzimy do lekarza na regularne przeglądy, które mają służyć temu, żeby zaobserwować, czy coś się zmieniło, czy nie. Ale nie ma myślenia o tym czy coś się zmieniło na lepsze. My się cieszymy jak stan jego zdrowia nie uległ pogorszeniu – wyjaśnia Pani Anna Kępczyńska, założycielka Stowarzyszenia Chorych na ASMD i Ich Rodzin oraz mama chłopca chorego na ASMD.

- Długość życia pacjentów chorujących na ASMD, w przypadku naturalnego przebiegu choroby, czyli bez leczenia przyczynowego, jest zależna od typu choroby. Bez wątpienia można stwierdzić, że ASMD

skraca oczekiwaną długość życia wszystkich pacjentów. W przypadku typu A, który charakteryzuje się silną manifestacją szybko postępujących objawów neurologicznych oczekiwana długość życia chorych wynosi niespełna 2,5 roku. W pośrednim typie A/B przewidywana średnia długość życia to ok. 10 lat, zaś w typie B jest to niespełna 33 lata - w przybliżeniu można stwierdzić, że w populacji pacjentów obejmującej typ B i A/B choroby, ASMD skraca oczekiwaną długość życia, aż o ok. 50% – zwraca uwagę Pani Profesor.

Nadzieja dla pacjentów – przełomowa terapia enzymatyczna

ASMD to jedna z niewielu chorób rzadkich, którą można skutecznie leczyć za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej.

- Olipudaza alfa to pierwsza, celowana terapia powstała w celu leczenia niedoboru kwaśnej sfingomielinazy. W ramach terapii uzupełniany jest poziom brakującego enzymu u chorego, co pozwala na zredukowanie ilości odkładających się depozytów sfingomieliny, a tym samym na regresję objawów, spowolnienie progresji choroby, przez to przedłużeniu oczekiwanej długości życia pacjentów oraz co bardzo ważne pozwala na poprawę jakości życia chorych i ich rodzin – wyjaśnia prof. Beata Kieć-Wilk. – Kluczem do skutecznego leczenia ASMD jest wczesne rozpoznanie choroby i jak najszybsze wdrożenie terapii celowanej, zanim dojdzie do nieodwracalnych powikłań zagrażających zdrowiu i życiu pacjentów – dodaje specjalistka.

- O niepodważalnej skuteczności zastępczej terapii enzymatycznej świadczy fakt, że w 2022 roku otrzymała status break-through therapy (FDA), status PRIME (EMA) i przyspieszoną ścieżkę SAKIGAKE w Japonii. W czerwcu 2023 roku olipudaza alfa została uwzględniona na liście technologii o wysokim poziomie innowacyjności. O jej wysokiej skuteczności, świadczą również wyniki badań klinicznych, które wykazały istotny wpływ na kluczowe objawy ASMD. Stosowanie olipudazy alfa istotnie zmniejsza objętość śledziony, co jest kluczowym celem terapeutycznym, bowiem istnieje korelacja pomiędzy objętością śledziony a klinicznym stanem pacjenta. Ponadto, olipudaza alfa redukuje objętość wątroby, poprawia zdolność dyfuzyjną płuc, korzystnie wpływa na profil lipidowy oraz zwiększa obniżony w wyniku choroby poziom płytek krwi zarówno u dzieci, jak i dorosłych – tłumaczy dr hab. Patryk Lipiński.

- Leczenie nie daje możliwości wyleczenia, w dosłownym pojęciu, a jest modyfikacją fenotypu choroby. Powoduje więc łagodzenie, spowolnienie lub zapobieganie postępowi choroby. Dla pacjentów, którzy do tej pory nie mieli opcji terapeutycznych, a sama choroba postępowała, szansa na otrzymanie takiej terapii to bardzo wiele. W przypadku chorób rzadkich, możliwość leczenia i to tak niewiarygodnie skutecznego leczenia, jak w przypadku ASMD, jest czymś nieocenionym dla chorych – dodaje.

- My jesteśmy rodzicami jednego małego chorego chłopca. Ja chyba nie muszę mówić, jakie emocje to we mnie wzbudza. Mamy ogromną nadzieję, ja jestem wręcz przekonana, że ktoś w końcu zrozumie, że walczymy o jednostkę, a nie o masy – puentuje Pani Anna Kępczyńska.