Inauguracja kampanii społecznej „Tylko dwa słowa” – wywiad z dr Andrzejem Tysarowskim

Rozmowa z dr n. med. Andrzejem Tysarowskim, Kierownikiem Zakładu Diagnostyki Genetycznej i Molekularnej Nowotworów, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy.

Panie Doktorze, proszę wyjaśnić, czym są badania genetyczne?

Badania genetyczne polegają na analizie sekwencji DNA lub RNA. Dzięki współczesnym narzędziom biologii molekularnej jesteśmy w stanie poznać sekwencję istotnych genów oraz zidentyfikować w nich różnego rodzaju zmiany, w tym patogenne. Zmiany te mogą powodować powstawanie nieprawidłowych białek, które funkcjonują nieprawidłowo. Takie zmiany mogą dotyczyć np. systemu naprawy DNA. Jeśli białka tego systemu, na skutek różnego rodzaju zmian genetycznych, źle funkcjonują albo funkcjonują z obniżoną aktywnością, dochodzi do powstania różnych zaburzeń i nieprawidłowości, a one z kolei przekładają się bezpośrednio na rozwój nowotworu.

W onkologii wykonujemy dwa rodzaje badań genetycznych: badania zmian germinalnych i somatycznych. Pierwsze z nich ocenia zmiany konstytutywne, czyli zmiany, które występują we wszystkich komórkach organizmu. Te zmiany dziedziczy się po rodzicach i można je przekazać potomstwu. Tego typu badania dotyczą 10% nowotworów – tych uwarunkowanych genetycznie. Badania te przede wszystkim potwierdzają rozpoznanie nowotworu, ale można też dzięki nim ocenić predyspozycje do zachorowania na nowotwór w przyszłości i zidentyfikować nosicieli zmiany genetycznej. Pozwala to wdrożyć profilaktykę na odpowiednio wczesnym etapie.

Tę pierwszą grupę badań genetycznych wykonuje się, analizując DNA z komórek jądrzastych krwi obwodowej. Procedura tych badań jest małoinwazyjna, a materiał nie stanowi trudności analitycznych, co sprawia, że badania są stosunkowo łatwe do wykonania.

Od mniej więcej dwudziestu lat rozwija się również genetyka zmian somatycznych, czyli zmian występujących w nowotworowych komórkach organizmu. Genetyka zmian somatycznych służy przede wszystkim do postawienia ostatecznego rozpoznania i kwalifikacji do terapii celowanej, a także monitorowania leczenia. Nowoczesne leki działają na określone zaburzenia występujące w komórkach nowotworowych - genetyka somatyczna pozwala te zaburzenia zidentyfikować. Obecnie, w wielu przypadkach, w rozpoznaniu nowotworu już nie wystarczą cechy morfologiczne komórek nowotworowych oceniane pod mikroskopem albo badania immunohistochemiczne – w coraz większej liczbie przypadków genetyka jest niezbędna, żeby zidentyfikować charakterystyczną dla danego podtypu nowotworu zmianę. Dzięki temu patomorfolog, posiadający informację z laboratorium genetycznego o zmianach genetycznych zidentyfikowanych w komórce nowotworowej, jest w stanie precyzyjnie określić podtyp nowotworu. Obecnie badania zmian somatycznych stają się podstawą klasyfikacji nowotworów np. mięsaków czy nowotworów ośrodkowego układu nerwowego. Oba rodzaje badań genetycznych wykorzystują coraz bardziej zaawansowane techniki biologii molekularnej.

Jaką rolę w leczeniu nowotworów pełnią zaawansowane badania genetyczne? Na jakich etapach ścieżki pacjenta mogą być wykorzystywane?

Jak już wspominałem badania genetyczne wykorzystywane są do rozpoznania nowotworu, wdrożenia właściwego leczenia i profilaktyki. Należy jeszcze wspomnieć o monitorowaniu procesu leczenia. Podczas leczenia profil genetyczny komórki nowotworowej ulega zmianie. Przykładowo, jeżeli u pacjenta z rakiem płuca, zakwalifikowanym do terapii celowanej inhibitorem anty-EGFR po pewnym czasie pojawia się progresja, możemy wykonać badanie monitorujące i sprawdzić, czemu komórki nowotworowe nie odpowiadają na dotychczasowe leczenie. Po zidentyfikowaniu charakterystycznej zmiany, tzw. mutacji opornościowej p.T790M (w genie EGFR), możemy wdrożyć kolejny lek, dedykowany właśnie do klonu komórek z tą zmianą i pacjent może dalej odnosić korzyści terapeutyczne. Monitorowanie leczenia ma również ogromne zastosowanie w nowotworach hematologicznych.

Techniki biologii molekularnej dzielą się na proste testy jednogenowe i złożone testy oceniające wiele markerów genetycznych (genów) wykonywane technikami sekwencjonowania następnej generacji (NGS). Testy jednogenowe służą do analizy wybranych zmian w pojedynczym genie. Do nich należą szeroko stosowane testy do identyfikacji znanych mutacji, np. mutacji V600 w genie BRAF w czerniaku lub wybranych zmian w genach RAS w jelicie grubym. Są to proste testy, których wyniki otrzymujemy szybko, natomiast ich zakres jest ograniczony.

Obecnie coraz więcej badań genetycznych wykonujemy technikami wielkoskalowymi. Umożliwiają one jednoczesną ocenę wielu markerów i zmian genetycznych, np. delecje, insercje, amplifikacje (powielenie całego genu), fuzje genowe (np. połączenie dwóch genów). Testy, które identyfikują pełne spektrum zmian to bardzo zaawansowane techniki biologii molekularnej: nazywamy je kompleksowym profilowaniem genetycznym. Zakres tych badań jest bardzo szeroki: analizuje się w nim od kilku do kilkaset genów jednocześnie.

Należy zaznaczyć, że nie w każdej sytuacji należy wykonywać szeroki profil genetyczny. W niektórych przypadkach wystarczy proste badanie. Konieczność wykonania bardzo zaawansowanego badania genetycznego dotyczy stosunkowo niewielkiej populacjichorych, ale w tych wypadkach badanie to staje się niezbędne w procesie diagnostycznym dla wdrożenia nowoczesnego leczenia onkologicznego. Najbardziej zaawansowane badania genetyczne są wykonywane w sytuacji, kiedy mamy do czynienia z pacjentem, który jest w stadium zaawansowanym nowotworu oraz w przypadku nowotworów, w których jest dostępnych wiele rozwiązań terapeutycznych, wiele terapii celowanych. Kompleksowe badanie genetyczne jest też potrzebne w sytuacji nowotworów trudnych diagnostycznie. Szeroka informacja o profilu genetycznym komórki nowotworowej pozwala przewidzieć skuteczność leczenia jeszcze przed jego wdrożeniem.

Czy mógłby Pan Doktor opowiedzieć o agnostycznym podejściu do nowotworów (stosowanie tego samego leku w różnych typach nowotworów, które posiadają specyficzną mutację lub biomarker będący celem dla leku)?

Pierwsze terapie celowane były ukierunkowane na zmiany genetyczne, które były charakterystyczne dla konkretnego nowotworu: np. amplifikacja genu HER2 w raku piersi albo zmiany w genie EGFR w raku płuca. Identyfikacja takich zmian umożliwia podanie konkretnego leku.

Z biegiem czasu rozwój biologii molekularnej doprowadził do odkrycia markerów genetycznych, które występują nie w jednym, a w wielu typach nowotworów. Zaczęto zatem tworzyć leki, które działają nie na konkretny nowotwór, tylko na komórki nowotworowe z daną zmiana genetyczną. Przykładem terapii agnostycznej, ukierunkowanej na cele molekularne jest terapia z wykorzystaniem inhibitorów NTRK. W badaniu genetycznym poszukuje się tzw. genowych (fuzji z udziałem genów NTRK). Jest to rearanżacja genetyczna, która występuje w szerokim spektrum nowotworów. W momencie, gdy taka zmiana zostaje zidentyfikowana, leczenie może być bardzo efektywne.

Profilowanie genetyczne różnych rodzajów nowotworów odgrywa coraz większa rolę w diagnostyce i leczeniu, ponieważ widzimy, że można znaleźć wspólny mianownik genetyczny różnych nowotworów i coraz więcej pacjentów może być skutecznie leczonych.

Na koniec bardzo ważny aspekt badań genetycznych: każde badanie powinno być zlecone przez lekarza i każdy wynik powinien być z lekarzem konsultowany. Błędem jest wykonywanie badań genetycznych na własną rękę. Ważne jest, żebyśmy posiadali coraz większą wiedzę na temat badań genetycznych, żebyśmy wiedzieli, o czym rozmawiać z onkologiem. Biologia molekularna to wiedza fachowa, natomiast ważne jest, żeby pacjenci nie bali się badań genetycznych i wiedzieli, jakie korzyści mogą z nich czerpać